Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических композиций для аэрозолей с двумя или с большим количеством действующих веществ. Изобретение заключается в том, что композиция для применения с помощью ингаляции или назальным путем содержит пропеллент, такой как фторуглеводородный пропеллент (ФУ), в состав которых входит комбинация двух или большего количества действующих веществ, причем по меньшей мере одно действующее вещество присутствует в растворенной форме в сочетании по меньшей мере с одним другим действующим веществом в форме суспендированных частиц. Изобретение обеспечивает введение более высоких доз. 22 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям для аэрозолей, содержащим два или большее количество действующих веществ, которые предназначены для применения с помощью ингаляции или назальным путем. Уровень техники В ингаляторах с дозирующим клапаном (ИДК), в которых эвакуация происходит под действием пропеллента, действующие вещества могут находиться в форме растворов или суспензий. Подавляющее большинство аэрозольных композиций для ИДК приготавливают в виде суспензий, особенно если препарат содержит более одного действующего вещества. Композиции в форме растворов применяют только в ограниченной степени. В этих случаях композиции обычно содержат только одно действующее вещество. Как правило, в суспензии химическая стабильность действующих веществ значительно выше, чем в растворе. Кроме того, в суспензии действующее вещество может находиться в более высокой концентрации, чем в растворе, в результате чего композиция в форме суспензии обеспечивает введение более высоких доз. Основным недостатком композиций в форме суспензии является то, что со временем (например, в процессе хранения) суспендированные частицы слипаются с образованием более крупных, более или менее стабильных агломератов или образуют свободные хлопьевидные частицы, осадки или плавающие слои, или в самом плохом случае происходит рост частиц, что значительно ухудшает фармацевтическое качество продукта. Размер образовавшихся частиц и скорость роста частиц зависят от особенностей растворимости жидкой фазы. Таким образом, проникновение влаги в процессе хранения или требуемое повышение полярности, которое, например, может быть получено путем добавления сорастворителей, может оказывать отрицательное воздействие на качество конечного медицинского продукта, особенно если суспендированные частицы имеют полярные структурные элементы. Суспензия может быть физически стабилизирована добавлением поверхностно-активных веществ, путем уменьшения вредных воздействий, вызываемых влагой и/или ростом частиц, в результате чего суспендированные частицы могут удерживаться в суспензии в течение более продолжительного периода времени. Как правило, композиции типа растворов не имеют проблем, связанных с увеличением размера частиц или с процессами разрушения смеси, такими как седиментация или флоккуляция. Однако в этом случае существует серьезный риск химического разложения. Также недостатком является то, что ограниченная растворимость ингредиентов может препятствовать введению высоких доз. В последнее время в качестве наиболее предпочтительных растворителей предложены хлорфторуглеводороды (ХФУ) TG 11 (трихлорфторметан), TG 12 (дихлодифторметан) и TG 114 (дихлортетрафторэтан). Растворимость ингредиентов может быть повышена добавлением сорастворителей. Кроме того, обычно требуется предпринимать дополнительные меры для химической стабилизации растворенных компонентов. До настоящего времени ХФУ, такие как указанный выше TG 11, например, часто применялись в качестве пропеллентов. Однако поскольку с ХФУ связывают разрушение озонового слоя, их производство и применение находится на стадии прекращения. Предпринимаются попытки их замены на специальные фторуглеводороды (ФУ), которые обладают менее разрушительным действием на озоновый слой, но отличаются совершенно другими характеристиками растворимости. Токсикологический профиль и физико-химические свойства, такие как, например, давление пара, позволяют определить, какие ФУ могут применяться в ИДК. Наиболее перспективными представителями в настоящее время являются TG 134а (1,1,2,2-тетрафторэтан) и TG 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан). Для лечения с помощью ингаляции может требоваться наличие аэрозольных композиций с двумя или с большим количеством действующих веществ. В этих случаях готовят композицию действующих веществ, взятых в требуемой концентрации, в виде растворов или суспензий, при этом часто возникают проблемы, связанные с химической стабильностью индивидуальных веществ или с уровнем концентрации, который может быть достигнут. Основные проблемы возникают, если одно из действующих веществ не удается суспендировать, или оно является нестабильным в композиции этого типа в виде суспензии, или если одно из действующих веществ является химически нестабильным, или оно не может быть растворено в композиции этого типа в виде раствора, особенно когда в качестве пропеллента применяют ФУ. Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является разработка композиции для аэрозолей с дозирующим клапаном, которая включает два или большее количество действующих веществ и которая лишена указанных выше недостатков. Описание изобретения При создании изобретения неожиданно установлено, что большое количество действующих веществ может быть приготовлено в виде раствора и суспензии, объединенных в одной композиции. Изобретение относится к стабильным аэрозольным композициям, в которых в качестве пропеллентов используются фторуглеводороды, прежде всего TG 134а и/или TG 227, включающим два или большее количество действующих веществ, где по меньшей мере одно действующее вещество приготовлено в форме раствора и по меньшей мере одно действующее вещество присутствует в форме суспензии. Фармацевтическую композицию по изобретению применяют для лечения с помощью ингаляции, в частности для лечения болезней глотки и дыхательный путей, например астматических заболеваний и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Подробное описание изобретения Согласно одному из вариантов осуществления применяют пригодную для медицинских целей комбинацию из двух или большего количества действующих веществ, включающую беклометазон, будесонид, кромоглициновую кислоту, фенотерол, флунизолид, флутиказон, ипратропийбромид, недокромил, орципреналин, окситропийбромид, репротерол, сальбутамол (альбутерол), сальметерол, тербуталин, N-[ метил] -N-гидроксиацетамид, их сложные эфиры, соли, сольваты. Какие из перечисленных выше действующих веществ входят в композицию по изобретению в виде раствора, а какие в виде суспензии, зависит от конкретных комбинаций действующих веществ, и это может быть определено достаточно быстро с помощью опытов по растворению и суспендированию. Согласно предпочтительному варианту осуществления суспендируют одно или большое количество следующих действующих веществ: будесонид, кромоглициновую кислоту, недокромил, репротерол и/или сальбутамол (альбутерол) или сложные эфиры, соли и/или сольваты этих соединений, и растворяют одно или большое количество следующих действующих веществ: беклометазон, фенотерол, ипратропийбромид, орципреналин и/или окситропийбромид, N- метил] -N-гидроксиацетамид или сложные эфиры, соли и/или сольваты этих соединений. Предпочтительными являются варианты, включающие два различных действующих вещества. Согласно наиболее предпочтительному варианту осуществления в композицию входит растворенный ипратропийбромид, особенно в сочетании с сальбутамолсульфатом (альбутеролсульфатом) в качестве суспендированного действующего вещества. Во всех вариантах осуществления действующие вещества применяют в терапевтически эффективном количестве, т.е. в количестве, которое может обеспечивать успешное лечение. Концентрацию действующих веществ и объем, выделившийся при одном нажатии на распылительный клапан, регулируют таким образом, чтобы при одном или при нескольких нажатиях на распылительный клапан выделялось количество действующего вещества, необходимое или рекомендованное по медицинским показаниям. Один из вариантов осуществления относится к композициям, в которых суспендрованные частицы стабилизированы добавлением поверхностно-активных веществ или других стабилизирующих суспензию агентов с целью стабилизации суспендированных частиц в отношении физических изменений. Важность такого подхода состоит в том, что размер частиц может сохраняться на фармацевтически приемлемом уровне даже в течение продолжительных периодов времени, например в процессе хранения. Предпочтительные размеры частиц составляют до 20 мкм, однако особенно предпочтительный размер частиц находится в диапазоне от 5 до 15 мкм, наиболее предпочтительно не превышает 10 мкм. Преимуществом частиц такого размера является то, что такие частицы достаточно малы для того, чтобы глубоко проникать в легкие, но не столь малы, чтобы выделяться наружу с выдыхаемым воздухом. Пригодные поверхностно-активные вещества и стабилизирующие суспензию агенты включают все фармакологически приемлемые вещества, которые имеют липофильную углеводородную группу и одну или несколько функционально активных гидрофильных групп, прежде всего жирные С 5 -С 20 спирты, жирные С 5 -С 20 кислоты, эфиры жирных С 5 -С 20 кислот, лецитин, глицериды, сложные пропиленгликолевые эфиры, полиоксиэтилены, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и/или углеводы. Предпочтительными являются жирные 5 -С 20 кислоты, диэфиры пропиленгликоля, и/или триглицериды, и/или сорбитаны жирных С 5 -С 20 кислот, причем особенно предпочтительными являются олеиновая кислота и моно-, ди- и триолеаты сорбитана. В альтернативном варианте в качестве стабилизирующих суспензию агентов могут применяться токсикологически и фармакологически приемлемые полимеры и блоксополимеры. Примененные поверхностно-активные вещества могут быть либо нефторированными, либо частично фторированными или перфторированными, где понятие "фторированный" относится к замене радикалов водорода, связанных с углеродом, радикалами фтора. Количество поверхностно-активного вещества может находиться в соотношении до 1:1 в пересчете на массу суспендированных действующих веществ; предпочтительно в соотношении от 0,0001:1 до 0,5:1, особенно предпочтительно в соотношении от 0,0001:1 до 0,25:1. Еще одним преимуществом указанных выше поверхностно-активных веществ является то, что они могут применяться для смазывания клапана. Таким образом, согласно одному из вариантов осуществления изобретение относится к композициям, в которых поверхностно-активные вещества добавляют для смазывания клапана. Согласно другому варианту осуществления растворимость по меньшей мере одного действующего вещества, подлежащего растворению, может быть повышена путем добавления одного или нескольких сорастворителей. Преимуществом такого варианта является то, что действующее(ие) вещество или вещества, подлежащее(ие) растворению, может(гут) быть включено(ы) в композицию в более высоких концентрациях. Добавление сорастворителя не должно превышать критический порог полярности жидкой фазы, при котором начинает проявляться действие в отношении суспендированных частиц действующего вещества одного из описанных выше неблагоприятных факторов. Пригодными сорастворителями являются фармакологически приемлемые спирты, такие как этанол, сложные эфиры, или вода, или их смеси; предпочтительным является этанол. Концентрация сорастворителя по отношению к общей массе композиции составляет от 0,0001 до 50 мас.%, предпочтительно от 0,0001 до 25 мас. %. Согласно другому варианту осуществления предпочтительной является концентрация от 0,0001 до 10 мас.%, причем особенно предпочтительными вариантами осуществления являются те, согласно которым добавляют такое количество спирта, которое необходимо для растворения действующего вещества, подлежащего растворению. Согласно еще одному варианту осуществления к ФУ-пропеллентам добавляют другие обычные пропелленты. Эти дополнительные пропеллленты, помимо других ФУ, могут представлять собой углеводороды, такие как пропан, бутан, изобутан или пентан, при условии, что эта смесь является фармакологически приемлемой. И согласно еще одному варианту осуществления к композиции добавляют стабилизаторы, важным свойством которых является воздействие на фармацевтическую стабильность действующих веществ, даже в течение продолжительных периодов времени, например в процессе хранения. В контексте настоящего описания понятие "стабилизаторы" обозначает такие вещества, которые пролонгируют стойкость и годность к употреблению фармацевтической композиции путем предупреждения или замедления химических изменений индивидуальных ингредиентов, прежде всего действующих веществ, например, вызываемых последующими взаимодействиями или разложением, или такие вещества, которые предупреждают биологическое загрязнение. Предпочтительными для этих целей стабилизаторами являются вещества, которые оказывают влияние на значение рН жидкой фазы, такие как кислоты и/или их соли, особенно пригодными веществами являются соляная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, аскорбиновая кислота, лимонная кислота и их соли. Кроме того, предпочтительными также являются бактерициды, фунгициды и т.д., такие как бензалконийхлорид или этилендиаминтетраацетат. Наиболее предпочтительным стабилизатором является лимонная кислота. Концентрация стабилизаторов может достигать 1000 част. /млн, предпочтительно до 100 част./млн и наиболее предпочтительно составляет от 20 до 40 част./млн. Один наиболее предпочтительный вариант осуществления включает суспендированный сальбутамолсульфат (альбутеролсульфат), растворенный ипратропийбромид, этанол в качестве сорастворителя и лимонную кислоту в качестве стабилизатора. Примеры Пример 1 В растворе, содержащем 89,96 г (1 моль, 89,71 мас.%) сжиженного TG 134а и 10,03 г (218 ммолей, 10,00 мас.%) этанола, растворяют 37 мг (0,09 ммоля, 0,037 мас.%) ипратропийбромида и суспендируют 4 мг (20 мкмолей, 0,004 мас.%) лимонной кислоты и 210,5 мг (0,88 ммоля, 0,21 мас.%) сальбутамолсульфата (альбутеролсульфата) вместе с 0,05 мас.% поверхностно-активного вещества (например, 50 мг (177 ммолей) олеиновой кислоты). Пример 2 Аналогичен примеру 1, но в качестве газообразного пропеллента используют TG 227 вместо TG 134а. Пример 3 Динатрийхромогликат суспендируют в сжиженном Р134 (TG 134а) и в нем растворяют небольшие количества этанола и гидробромида фенотерола. Пример 4 Аналогичен примеру 3, но в качестве газообразного пропеллента используют TG 227 вместо TG 134а.

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для ингалятора с дозирующим клапаном, в котором эвакуация происходит под действием пропеллента, с фторуглеводородом в качестве пропеллента, причем препарат содержит комбинацию из двух или более активных соединений, отличающийся тем, что по меньшей мере одно активное соединение, которое выбрано из ипратропийбромида, фенотерола и их солей, присутствует в растворенной форме с использованием сорастворителя, в смеси с по меньшей мере другим активным соединением в форме суспендированных частиц, которое выбрано из сальбутамола (альбутерола), кромоглициновой кислоты и их солей.2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она состоит из комбинации активных веществ, состоящей из двух активных веществ.3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что является комбинацией из двух активных веществ – ипратропийбромида и сальбутамолсульфата.4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что в качестве пропеллента используется TG 134а и/или TG 227.5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что сорастворитель присутствует в концентрации от 0,0001 до 50 мас.% в пересчете на сжиженный пропеллент.6. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что сорастворитель присутствует в концентрации до 25 мас.% в пересчете на сжиженный пропеллент.7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что сорастворитель присутствует в концентрации до 10 мас.% в пересчете на сжиженный пропеллент.8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что сорастворитель выбирают из группы фармакологически приемлемых спиртов, фармакологически приемлемых сложных эфиров, воды или их смесей.9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-7, отличающаяся тем, что в качестве сорастворителя используют этанол.10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-9, отличающаяся тем, что она стабилизирована добавлением стабилизатора.11. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что стабилизатор содержит одну или несколько кислот и/или их солей.12. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что стабилизатор выбирают из группы, включающей соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, бензалконийхлорид и/или этилендиаминтетрауксусную кислоту и/или их соли.13. Фармацевтическая композиция по п.10, отличающаяся тем, что в качестве стабилизатора используют лимонную кислоту.14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-13, отличающаяся тем, что стабилизатор присутствует в количестве до 100 ч/млн.15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.10-13, отличающаяся тем, что стабилизатор присутствует в количестве до 40 ч/млн.16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-15, отличающаяся тем, что она содержит поверхностно-активное вещество или вещество, стабилизирующее суспензию.17. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбрано из группы, включающей (С 5 -С 20) жирные спирты, (С 5 -С 20)жирные кислоты, сложные эфиры (С 5 -С 20) жирных кислот, лецитин, глицериды, сложные эфиры пропиленгликолей, полиоксиэтаны, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана и/или углеводы.18. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбирают из группы (С 5 -С 20)жирных кислот и/или их сложных эфиров.19. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество выбирают из группы, включающей олеиновую кислоту и/или сорбитанмоно-, -ди- или -триолеат.20. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество содержит олеиновую кислоту.21. Фармацевтическая композиция по п.16, отличающаяся тем, что поверхностно-активное вещество или вещество, стабилизирующее суспензию, включает токсикологически приемлемый полимер и/или блокполимер.22. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, отличающаяся тем, что она включает ипратропийбромид, сальбутамолсульфат, этанол, лимонную кислоту и TG 227.23. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-21, отличающаяся тем, что она включает ипратропийбромид, сальбутамолсульфат, этанол, лимонную кислоту и TG 134a.

Похожие патенты:

Изобретение относится к области медицины, а именно к регулируемому высвобождению терапевтических соединений из систем доставки лекарственных средств

СОАВТОРСТВО - это факт создания произведения двумя или большим числом людей.

ГК РФ часть четвертая - глава 70 - регулирует отношения, возникающие в связи с созданием и использованием произведений науки, литературы и искусства (авторское право ), фонограмм, исполнений, постановок, передач организаций эфирного и кабельного вещания (права - смежные с авторскими ).

Смежные права охраняют интересы исполнителей, производителей фонограмм и организаций эфирного и кабельного вещания.

АП - охраняет форму выражения идеи, точнее произведение в его одной конкретной форме.

Объектом АП является произведение .

Произведение – это результат творческой деятельности, который не зависит от назначения и достоинства произведения, а также от способа его выражения.

Т.о. законодательство не делает различий между высокохудожественными и «никудышными» произведениями.

Произведение может принадлежать к трем большим областям: науке, литературе и искусству.

«Творчество» – это деятельность человека, порождающая нечто качественно новое и отличающееся неповторимостью, оригинальностью и общественно-исторической уникальностью. (Советский энциклопедический словарь. М. «Советская энциклопедия», 1987, с.1314)

Например, правообладатели произведений музыканта - авангардиста Джона Кейджа, который сочинил «4 минуты тишины» (точнее 4.33), предъявили претензии Ванессе Мэй, которая на своем диске также «сочинила» композицию, представляющую собой минуту полнейшей тишины. Есть ли здесь творчество?

Таким образом, произведение должно отвечать всего двум требованиям: быть творческим и существовать в какой-либо объективной форме.

В отношениях, связанных с созданием, использованием и распоряжением авторскими правами, участвует большое число субъектов, которыми могут быть как граждане, так и юридические лица.

Автором произведения науки, литературы или искусства признается гражданин, творческим трудом которого оно создано. Лицо, указанное в качестве автора на оригинале или экземпляре произведения, считается его автором, если не доказано иное.

Не признаются авторами результата ИД граждане, не внесшие личного творческого вклада в создание такого результата ст. 1228 ГК РФ), в том числе оказавшие автору такого результата только техническое, консультационное, организационное или материальное содействие или помощь, либо только способствовавшие оформлению прав на такой результат или его использованию.

Так, например, автором такого произведения как курсовая или дипломная работа является его создатель – студент, а не научный руководитель. Разумеется студент признается автором при условии, что его работа не «скачена» из Интернета и носит самостоятельный творческий характер.

Для осуществления авторских прав требуется достижение определенного возраста. Если автором произведения является лицо, не достигшее 14 лет, то его авторские права осуществляют законные представители (родители, опекуны). Несовершеннолетние в возрасте от14 до 18 лет вправе самостоятельно, без согласия родителей, усыновителей и попечителя осуществлять права автора.

Ст. 1258

Помимо индивидуальных работ, произведения могут создаваться и в соавторстве, т.е. совместным творческим трудом нескольких лиц (Ильф и Петров, братья Стругацкие).

При создании совместного произведения возникает:

При этом право на использование такого произведения принадлежит соавторам совместно. Взаимоотношения соавторов могут определяться соглашением между ними.

Производные произведения - (переводы, обработки, аннотации, экранизации, аранжировки, инсценировки, рефераты, резюме, обзоры, и др. переработки произведений науки, литературы и искусства);

Производные произведения охраняются независимо от того, охраняются ли авторским правом произведения, на которых они основаны.

К субъектам авторского права относятся составители сборников и авторы иных составных произведений (энциклопедии, словари, газеты, антологии, периодические и продолжающиеся сборники научных трудов, базы данных) и другие составные произведения, представляющие собой по подбору или расположению материалов творческий труд.

2. Составителю сборника или иного составного произведения принадлежат авторские права на подбор или расположение материалов (составительство).

4. Авторские права переводчика, составителя или иного автора производного или составного произведения охраняются как права на самостоятельные объекты авторских прав независимо от охраны прав авторов произведений, на которых основано производное или составное произведение.

6. Авторские права на перевод, сборник иное производное или составное произведение не препятствует другим лицам переводить либо перерабатывать то же произведение путем иного подбора или расположения материалов.

7. Издателю составных произведений и периодических изданий принадлежит право использования таких изданий. Издатель вправе при любом использовании таких изданий указывать свое наименование либо требовать такого указания.

Многоплодной называют беременность двумя или большим количеством плодов. При наличии беременности двумя плодами говорят о двойне, тремя - о тройне и т.д. Каждый из плодов при многоплодной беременности называется близнецом. Роды двойней встречаются один раз на 87 родов, тройней - один раз на 872 (6400) двоен, четверней - один раз на 873 (51200) троен и т.д. (согласно формуле Галлина).

Причины многоплодной беременности недостаточно изучены. Доказано, что в одном яичнике могут созревать два фолликула и более. Кроме того, овуляция может происходить одновременно в обоих яичниках. В пользу перечисленных возможностей говорят факты обнаружения во время операции по поводу трубной беременности в одном и том же яичнике двух цветущих желтых тел или в каждом из яичников по одному цветущему желтому телу. Кроме того, в одном фолликуле может быть две и более яйцеклетки. Причиной многоплодной беременности может стать оплодотворение спермой разных партнеров, оплодотворение на фоне уже существующей беременности, индуцированная беременность. Двойни, образовавшиеся от оплодотворения двух яйцеклеток, называются двуяйцевыми, однояйцевая двойня возникает в результате атипического дробления яйца. Там, где разделение яйца происходит полностью, образуется два совершенно одинаковых близнеца. Такие двойни называются однояйцевыми. Однояйцевые двойни встречаются гораздо реже, чем двуяйцевые (1:10). Если при полном разделении яйца оба зачатка расположены в матке на достаточном расстоянии друг от друга, то развивающиеся из них зародыши образуют каждый для себя отдельный амнион и остаются обособленными - биамниотическая двойня. Если оба амниональных мешка заключены в один общий для обоих близнецов хорион, а перегородка между ними состоит из двух оболочек (двух амнионов), то такие двойни называются монохориальными. Плацента у них общая. Если оба зачатка лежат рядом, это приводит к образованию одной общей для обеих амниотической полости (моноамниотическая двойня). Однояйцевые близнецы всегда однополы - или оба мальчика, или обе девочки, они похожи друг на друга, группа крови у них всегда одинаковая.

Течение и ведение многоплодной беременности

При многоплодной беременности, из-за большой нагрузки на организм, женщины отмечают раннюю утомляемость, одышку, нарушение мочеиспускания, запоры. Частыми и ранними осложнениями беременности являются преждевременные роды (50% случаев), токсикозы и гестозы, варикозная болезнь, многоводие, низкая масса и незрелость плодов, гибель одного из плодов. В некоторых случаях многоводие в одной полости может сопутствовать маловодию в другой.

Распознавание многоплодной беременности в первые месяцы довольно затруднено и становится легче во второй половине беременности. Обращают внимание на несоответствие размеров матки сроку беременности. При пальпации определяют много мелких частей, две головки, две спинки. При аускультации - две или более точек определения сердцебиения плода и зоны молчания между ними. Высота стояния дна матки больше, чем при одноплодной беременности в эти же сроки. При измерении длины плода тазомером - большая длина плода при небольшой головке. Наиболее достоверным диагностическим методом является УЗИ.

В подавляющем большинстве двоен (88,0%) оба плода находятся в продольном положении и занимают один правую, другой - левую половину матки. Чаще всего оба плода предлежат головкой (45,0 %). Возможны другие варианты расположения плодов в матке. Один плод может быть в головном предлежании, второй - в тазовом (43,0%). Оба плода - в тазовом предлежании (6,0%). Один плод - в продольном, другой - в поперечном положении (5,5%), или оба плода - в поперечном положении (0,5%). Врачебное наблюдение беременных с многоплодием осуществляют с учетом возможных осложнений, выделяя их в группу риска по развитию перинатальной патологии.

Течение и ведение родов

Прогноз беременности и родов при многоплодной беременности менее благоприятен, чем при одном плоде. При малейшем отклонении от нормального течения беременности показана обязательная госпитализация. Повторную госпитализацию в дородовое отделение осуществляют за 2-3 недели до срока родов, целью которой является обследование беременной и определение срока и метода родоразрешения.

Многоплодие сопровождается частыми осложнениями родового акта. Большинство родов наступает преждевременно, масса новорожденных меньше 2500 г, возможно тазовые и поперечные положения второго плода. Частое несвоевременное излитие околоплодных вод может сопровождаться выпадением мелких частей плода и пуповины, чему способствуют тазовое и поперечное положения и небольшие размеры плода.

В период раскрытия проявляется функциональная недостаточность перерастянутой, истонченной мускулатуры матки, развивается слабость родовых сил, происходит преждевременное излитие околоплодных вод, поэтому период раскрытия затягивается.

Период изгнания также может затягиваться из-за развития аномалий родовой деятельности. Затянувшиеся роды представляет опасность для матери (кровотечения, инфекция) и плода (гипоксия).

Отслойка плаценты до рождения второго плода приводит к его внутриутробной смерти. Могут быть поперечное положение второго плода, коллизия близнецов (сцепление двух крупных частей тела), кровотечение в третьем периоде родов, в раннем послеродовом периоде, задержка инволюции матки и инфекционные заболевания.

Ведение родов при многоплодии требует большого внимания, четкой ориентации в акушерской ситуации и высокой квалификации, позволяющей выполнить любую операцию. В периоде раскрытия надо внимательно следить за состоянием роженицы и плодов. Если имеется многоводие, показано вскрытие плодного пузыря при открытии шейки матки на 4 см и медленное выведение вод (в течение 1-2 часов).

В целях снижения осложнений родов при многоплодии и перинатальной смертности второго плода в настоящее время рекомендуют производить вскрытие плодного пузыря второго плода сразу после рождения первого плода, и тотчас начинать внутривенное капельное введение 5 ед. окситоцина на 5 % растворе глюкозы с целью ускорения II периода родов до отделения плаценты. При кровотечении, развитии гипоксии второго плода или его поперечном положении с целью быстрого родоразрешения показан классический наружно-внутренний акушерский поворот плода на ножку с последующим его извлечением за тазовый конец

Особенно опасны III период родов и ранний послеродовый период развитием кровотечения. После рождения последа производят тщательный осмотр его для выяснения целости долек и оболочек и вида двойни (одно- или двуяйцовая).

В послеродовом периоде необходимо тщательное наблюдение за родильницей, профилактика субинволюции матки.

Перинатальная смертность при многоплодии в 2 раза чаще, чем при родах одним плодом. Поэтому в современном акушерстве существует тенденция к расширению показаний к абдоминальному родоразрешению в интересах плодов. Показаниями к кесареву сечению, связанными с многоводием, считают тройню, поперечное положение обоих или одного из плодов, тазовое предлежание обоих плодов или первого из них, и не связанные с многоплодием – гипоксия плода, аномалии родовой деятельности, выпадение пуповины, экстрагенитальная патология матери, тяжелые гестозы, предлежание и отслойка плаценты.

Профилактика осложнений при многоплодии – это профилактика осложнений во время беременности.

Группы слов, состоящие из двух или большего количества слов, между которыми могут быть самые различные взаимоотношения, во многих случаях могут трактоваться как одно слово. Иногда даже трудно бывает сказать, с одним ли или с двумя сло­вами мы имеем дело; ср.

Стр. 103. To-day когда-то представляло собой два слова, но теперь наблюдается возрастающая тенденция писать его без дефиса (today); кроме того, возможность сказать from today свидетельствует о том, что to уже не имеет своего первоначального значения. Tomorrow „завтра“ также является те­перь целым словом, поскольку можно сказать даже I look for­ward to tomorrow. Однако для нас в настоящей главе не имеет никакого значения, за одно или за два отдельных слова прини­мать эти сочетания и другие сомнительные случаи; группа слов (точно так же как и отдельное слово) может быть и первичной, и адъюнктом, и субъюнктом.

Группы слов различного типа в функции первичных слов: Sun­day afternoon was fine „Воскресный день был хорошим“; I spent Sunday afternoon at home „Я провел воскресный день дома“; We met the kind old archbishop of York „Мы встре­тили доброго старого архиепископа Йоркского“; ср. далее англ. It had taken him ever since to get used to the idea; You have till ten to-night. From infancy to manhood is rather a tedious period (Каупер); франц. jusqu’ au roi l’a cru; Nous avons assez pour jusqu’ à samed; исп. Hasta los malvados creen en el (Гальдос).­

Группы слов в функции адъюнктов: a Sunday afternoon con­cert „воскресный дневной концерт“; the Archbishop of York „ар­хиепископ Йоркский“, the party in power „правящая партия“; the kind old Archbishop of York’s daughter „дочь доброго ста­рого архиепископа Йоркского“; ср. также a Saturday to Monday excursion; the time between two and four; his after dinner pipe.

Группы слов в функции субъюнктов (третичных слов): Не slept all Sunday afternoon „Он спал все воскресное послеобеден­ное время“. Не smokes after dinner „Он курит после обеда“, Не went to all the principal cities of Europe „Он путешество­вал no всем главным, городам Европы“; Не lives next door to Captain Strong; The canal ran north and south; He used to laugh a good deal; five feet high; He wants things his own way; Things shall go man-of-war fashion.

He ran upstairs three steps at a time; ср. „абсолютную конструкцию“ в главе „Нексус“ (IX).

Как уже можно было видеть из приведенных примеров, группа, выполняющая функцию первичной, вторичной или третичной, сама может содержать компоненты, которые находятся в отношениях, обозначенных этими тремя терминами. Ранг самой группы - это одно, а ранг внутри группы - другое. В результате могут возни­кать довольно сложные взаимоотношения; однако их всегда легко подвергнуть анализу с той точки зрения, которая была развита в этой главе. Это можно пояснить на примерах: We met the kind old Archbishop of York „Мы встретили доброго старого архиепископа Йоркского“: последние шесть слов образуют одну первичную группу - дополнение к met, но сама группа состоит из первичного слова Archbishop и четырех адъюнктов - the, kind, old, of York; или, скорее, надо сказать, что Archbishop of York, состоящее из первичного слова Archbishop и адъюнкта of York, является пер­вичной группой, определяемой тремя адъюнктами - the, kind и old. Но адъюнкт of York в свою очередь состоит из частицы (предлога) of и ее дополнения, первичного слова York. Далее, вся эта группа может быть превращена в адъюнкт путем упот­ребления в форме родительного падежа: We met the kind old Archbishop of York’s daughter „Мы встретили дочь доброго старого архиепископа Йоркского“.

Не lives on this side the river „Он живет на этой стороне реки“; здесь вся группа, состоящая из последних пяти слов, яв­ляется третичной по отношению к lives „живет“; on this side, состоящее из частицы (предлога) on и дополнения this (адъюнкт) side (первичное слово), само является групповым предлогом и принимает в качестве дополнения группу the (адъюнкт) river (пер­вичное слово). Но в предложении The buildings on this side the river are ancient „Здания на этой стороне реки древние“ та же самая группа, состоящая из пяти слов, является адъюнктом­ к слову buildings. Таким образом можно достигнуть естественного и последовательного анализа даже самых сложных сочетаний, встречающихся в языке.

Еще по теме ГРУППЫ СЛОВ:

1. в) Совершение преступления в составе группы лиц, группы лиц по предварительному сговору, организованной группы или преступного сообщества (преступной организации)